ธเนตร เอียสกุล เป็นนักธุรกิจส่งออกข้าวในภาคตะวันออกเฉียงเหนือ ไปยังประเทศลาว[3] และธุรกิจประกันภัย ในนามบริษัท พุทธธรรมประกันภัย จำกัด[4]

ธเนตร เอียสกุล เริ่มเข้าสู่การทำงานการเมือง โดยร่วมก่อตั้งพรรคสังคมชาตินิยม ซึ่งมีนายประสิทธิ์ กาญจนวัฒน์ เป็นหัวหน้าพรรคและนายฉันท์ จันทชุม เป็นเลขาธิการพรรค และเขาสมัครรับเลือกตั้งในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2518 ในพื้นที่จังหวัดหนองคาย และได้รับเลือกตั้งเป็นสมัยแรก

ในรัฐบาลของหม่อมราชวงศ์คึกฤทธิ์ ปราโมช เขาได้รับแต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงพาณิชย์[5]